Эпигенетика и наследственность

Термин «эпигенетика» был предложен Уоддингтоном в 1947 г. как производный от аристотелевского понятия «эпигенез». Преемственность терминов, как видим, сохранилась, по их содержание не могло не измениться. Современная эпигенетика лишь отдаленно напоминает то, что понимали под эпигенезом в XVII-XVIII вв.

Эпигенетическая теория принимает, что становление видоспецифической организации, или адаптивной нормы, определяется целостными свойствами зародышевой клетки и действием корреляционных систем онтогенеза как системного объекта, а не суммой каких-то специфических частей зиготы или зародыша. Соответственно, каждый признак организма определяется всем его генотипом. При таком широком толковании слово «эпигенетика» (от греч. «эпи» – на, над и «генез» – возникновение, развитие), как нам представляется, можно было бы перевести как «развитие на надгенетическом уровне». В более узком толковании – в контексте генетики – Уоддингтон предложил называть эпигенетикой «ветвь биологии, изучающую причинные взаимодействия между генами и их продуктами, образующими фенотип» (Уоддингтон, 1970. С. 18). Эпигенетика включает изучение с позиций генетики двух главных составляющих онтогенеза – клеточной дифференцировки и морфогенеза. Элементарными событиями дифференцировки выступают процессы репрессии и дерепрессии генов, а элементарными событиями морфогенеза – возникновение третичной структуры белков и слабых взаимодействий между ними.

Становление эпигенетики связано с трудами Шмальгаузена и Уоддингтона. Шмальгаузен (1938, 1940, 1946) разработал учение о корреляциях как основе целостности организма в онто- и филогенезе, создал концепцию стабилизирующего (консервативного, по старому названию) отбора и выявил его роль в обеспечении устойчивости развития. Эта форма отбора – одна из немногих, которая реально работает в эволюции, Уоддингтон (1964, 1970) принял идею стабилизирующего отбора и создал концепции эпигенетического ландшафта и генетической ассимиляции.

Чтобы оценить всю важность эпигенетического подхода к пониманию онто- и филогенеза и осознать всю значимость сделанных в эпигенетике открытий, необходимо прежде всего уяснить, как она трактует природу наследственности.

Мы уже определяли это фундаментальное свойство всего живого как способность к сохранению исторической преемственности организации. Биологи в массе привыкли к тому, что носителями наследственности являются специализированные молекулы, изучение которых по определению всецело находится в компетенции генетики. В рамках СТЭ наследственность есть данность, не требующая причинного объяснения; она самостоятельный фактор, не зависимый от естественного отбора.

Это одностороннее и потому неправильное понимание проблемы. Шмальгаузен (1938) в свое время дал ей совсем иное решение. Он убедительно показал, что наследственность не есть свойство генов как элементов специальной субстанции, собранных в генотипе, а представляет собой «выражение взаимозависимостей частей в корреляционных системах развивающегося организма» (Шмальгаузен, 1982. С. 174). Иными словами, это исторически обусловленная концентрированная характеристика единой системы развития, продукт эволюции. Шмальгаузен представил наследственность как способность к устойчивому развитию при его типичном осуществлении. Отсюда вытекало, что главную функциональную основу наследственности составляет фенотип, что он устойчивее своего генотипа и что нормальный фенотип может осуществляться при большом разнообразии генотипов. Значит, генотип – далеко не единственный «орган» хранения и передачи наследственной информации. Этот вывод был основан Шмальгаузеном на большом фактическом материале. Аналогичных соображений он придерживался и в отношении особенностей исторического развития, с уверенностью констатируя, что «не изменения генотипа определяют эволюцию и ее направление. Наоборот, эволюция организма определяет изменение его генотипа» (Шмальгаузен, 1940. С. 57).

Время подтвердило правильность взглядов Шмальгаузена. Несмотря на все зигзаги в развитии науки, все большему числу биологов становилось ясно, что устойчивость развития (наследственность) связана отнюдь не с генотипом. Она развилась у всех многоклеточных с появлением онтогенеза в результате стабилизации отношений между частями развивающегося организма. С прогрессом биологических знаний было установлено, что наследственная преемственность в филогенезе вообще не зависит от структуры генотипа ни в один из моментов геологической истории. Фенотипы, относящиеся к разным генеалогическим линиям или эволюционирующие в разных направлениях, могут обладать одинаковыми генотипами, и, наоборот, близкие фенотипы из параллельных линий могут иметь совершенно различные генотипы.

Что же тогда обеспечивает непосредственную преемственность между поколениями? Что представляет собой связующее звено? Ответ на этот вопрос однозначен. Связующим звеном выступают цитоплазма, архитектоника яйцеклетки и материнский геном – и только в их совокупности. Наследственная преемственность – это целостное неразложимое свойство живой системы.

Известно, что половые клетки многоклеточных животных проходят сложный путь развития, прежде чем достигнут зрелого состояния. Все это время они пребывают в изоляции от остальных тканей своих носителей и тем обеспечивают сохранность свойств своего генотипа и своей цитоплазмы.

С момента оплодотворения и вплоть до стадии от поздней бластулы до нейрулы (у разных групп животных по-разному) генотип эмбриона у всех животных с детерминированным типом развития пребывает в неактивном состоянии, и все развитие зародыша осуществляется за счет белков, наработанных РНК генома матери. В этот период у зародыша окончательно формируется общий план строения и, в соответствии с законом Бэра, складываются самые общие основы организации – предковый фенотип. Именно этот начальный фенотип, сложившийся под влиянием материнской программы развития, и является связующим звеном между поколениями. Эта стадия развития зародыша, как и зрелый ооцит, наиболее устойчива и консервативна. Ничто не может изменить ее способности к эквифинальному развитию. Если бы она претерпела изменения (вспомним, что Дальк предложил назвать их онтомутациями), то зародыш мог бы либо погибнуть, либо у него произошли такие радикальные изменения плана строения, какие последний раз предполагались в кембрии. Подобные события, очевидно, случаются только в переломные моменты истории.

Однако при сохранении плана строения развитие эмбриона в конкретных условиях может идти несколькими путями: у него всегда имеется перспектива выбора между ограниченным числом возможных траекторий (программ). Такой выбор может осуществляться в так называемые критические периоды развития (Светлов, 1965), характеризующиеся повышенной чувствительностью морфогенеза к состоянию онтогенеза и к факторам внешней среды (в опытах Светлова – к температуре). В критические периоды воздействием простых внешних факторов можно изменить развитие того или иного не жизненно важного признака.

Таким образом, и в наши дни развитие организма в онто- и филогенезе предстает как сочетание элементов эпигенеза и преформации, и различия во взглядах сводятся к представлениям об их соотношении.

Но вернемся к эпигенетической изменчивости и генной регуляции. Преемницей модели Жакоба-Моно стала концепция о единицах динамической памяти – эпигенах, созданная Р.Н. Чураевым (1975). Он назвал эпигеном циклическую систему из двух или нескольких генов, имеющую не менее двух режимов функционирования, сохраняемых в последовательном ряду клеточных поколений. Выбор режима функционирования зависит от регуляторных молекул белков и РНК, которые челночно циркулируют между ядром и цитоплазмой и обеспечивают обратные связи.

Из концепции эпигена вытекают важные особенности наследования. Присутствие одного гена способно изменить выражение другого в ряду поколений вплоть до поглощения одного аллеля другим (такое явление регулярно наблюдается у кукурузы при так называемых парамутациях). Могут наблюдаться массовые обратимые наследственные изменения определенной направленности. Наследование может осуществляться простой передачей регуляторных молекул через цитоплазму как соматических, так и зародышевых клеток. И еще одно важное следствие. Представим, что в клетке имеется 10 эпигенов, каждый из которых может быть в двух функциональных режимах. В этом случае наследственная система может находиться в 210 = 1024 альтернативных состояниях при сохранении одних и тех же последовательностей ДНК. Каждому их этих состояний может соответствовать своя особенность в наследовании признаков.

Идеи Чураева об эпигенах и функциональной наследственной памяти получили подтверждение и развитие, в том числе у ряда зарубежных авторов (Holliday, 1987; Jorgensen, 1993). Важным моментом стал синтез эпигенов, осуществленный сначала автором (Tchuraev et al., 2000), а затем еще двумя группами исследователей (см.: Голубовский, 2000. С. 134). Альтернативные режимы их функционирования соответствовали теоретическим ожиданиям (Judd, Laub, McAdams, 2000).

Концепция эпигена позволяет понять возможный механизм таких явлений, как длительные модификации, массовые направленные изменения регуляторного характера, в том числе количественных признаков у растений при резкой смене режима питания, феномен парамутаций у кукурузы и др.

В 1997 г. в США вышла коллективная сводка по эпигенетическим механизмам генной регуляции («Epigenetic mechanisms…», 1997).

Подытожив результаты собственных исследований и опираясь на многочисленные данные других авторов, Голубовский имел полное основание утверждать, что «организация генотипа эукариотов как системы взаимодействующих между собой информационных макромолекул, деление наследственной памяти на постоянную и оперативную, воплощенную в виде (Ж и ФК, наконец, динамический способ кодирования, хранения и передачи наследственной информации – все это обеспечивает такие разнообразные формы и пути наследственной изменчивости и эволюции генотипа, которые не знала или не допускала классическая генетика и основанная на ней синтетическая теория эволюции» (Голубовский, 1985б. С. 337).

В гл. 14 уже говорилось о белках-прионах – источнике заболевания скота, грызунов, кошек и других млекопитающих коровьим бешенством. До их открытия считалось аксиомой, что первичная структура белка однозначно детерминирует характер его укладки (конформацию). С этой аксиомой был также связан постулат, что определенной последовательности аминокислот в белке должен соответствовать только один уровень ферментативной активности. Оказалось, однако, что инфекционный белок (обозначаемый как PrPSc) может каким-то образом возникать самопроизвольно путем модификации вторичной и третичной структуры его нормального клеточного гомолога (PrPc). Модификация осуществляется в системе «белок–белок» по матричному типу (Masters, Beyreuther, 1997) лишь в присутствии гена прионизации, но без его непосредственного участия (!). С подобным феноменом молекулярные биологи столкнулись впервые и пока не нашли для него подходящего объяснения (Prusiner, 1998).

Аналогичные явления были обнаружены в 1993 г. у дрожжей (Инге-Вечтомов, 2000а). у которых инфекционный белок передается при гибридизации вместе с цитоплазмой помимо гена. Удалось однозначно показать, что за возникновение соответствующей пространственной структуры белков-прионов ответственны другие белки.

В последние годы у дрожжей было обнаружено несколько разных прионов, и дрожжи стали использоваться как более простая и удобная модель для изучения прионных заболеваний. Выявилась и близость их прионов к прионам млекопитающих. С.Г. Инге-Вечтомов, исследующий прионы уже ряд лет, пришел к выводу, что общий механизм образования этих белков и порядок их воспроизведения у потомков являются, соответственно, выражением особой формы эпигенетического контроля трансляции и одним из загадочных способов осуществления эпигенетической изменчивости и наследственности. Он склонен и к более общему заключению, указывая, что «феномен прионов… скорее частный случай общебиологического механизма, лежащего в основе эпигенетического наследования» (Инге-Вечтомов, 2000а. С.305). Можно полагать, что разгадка тайны прионизации без посредства нуклеиновых матриц поможет пролить свет на механизмы, определяющие конформационную структуру белков и характер их регуляционной активности.

Предыдущая | Оглавление | Следующая