Когда Кавеса де-Вака достиг Испании, где он надеялся получить большую награду за привезенные им сведения, он узнал там, что губернатором Кубы был назначен профессиональный военный Эрнандо де-Сото, отличившийся при завоевании Центральной Америки и Перу. Кавеса де-Вака отказался сообщить все, что он знал о виденной им стране, но все же дал понять друзьям, что она «была самой богатой на свете», и поэтому де-Сото пытался привлечь его к себе на службу. Попытки эти оказались тщетными, и де-Сото выехал на Кубу без него. В мае 1539 г. он достиг наконец Флориды.
Экспедиция де-Сото, так же как и экспедиция Коронадо, имела первостепенное значение, и обе они вместе взятые представляют собой самое основательное усилие испанцев в исследовании внутренних областей североамериканского континента. Обе они охватили своими маршрутами почти весь континент от нынешней Джорджии до Калифорнийского залива. Поход де-Сото был первым обширным исследовательским путешествием по территории современного Юга Соединенных Штатов; благодаря ему мир впервые узнал о жизни и обычаях южных индейцев, результатом его было открытие реки Миссисипи, вниз по течению которой экспедиция проделала свой обратный путь.
Нет возможности детально проследить весь путь де-Сото, но из отдельных дошедших до нас сообщений можно восстановить его в общих чертах. Высадившись неподалеку от залива Тампа, участники экспедиции прежде всего начали расспрашивать, где «страна, богатая золотом и серебром». Индейцы направили их «на закат», где народ был будто бы так богат, что воины выступали в поход в золотых шлемах. Начавшаяся таким образом погоня за золотом привела испанцев к верхней части залива Аппалачи, откуда они прошли через территорию современного штата Джорджия. Здесь они получили другие сведения — на этот раз о том, что манившие их богатые земли находились «в направлении на восход». Испанцы пошли в другом направлении и остановились лишь в двух днях пути от Атлантического океана. Здесь они услышали, что золото было «на севере». Отряд вновь повернул в глубь страны и пошел по направлению к Аппалачским горам и к реке Алабаме, следуя течению которой до самого устья он дошел до страны «Манилья». Вынужденные «в поисках места, где можно было бы прокормиться зимой», повернуть на северо-запад, испанцы переправились через Миссисипи, по-видимому, где-то в районе нынешнего Мемфиса, и некоторое время шли по ее западному берегу в надежде открыть «дорогу на север, по которой можно было бы выйти к Южному морю». Потерпев неудачу, экспедиция повернула «в южном направлении», пробила себе дорогу на запад к Озаркскому плато, «очень неровной холмистой стране», но, в конце концов, оказалась вынужденной вернуться к реке Миссисипи. Новая вылазка на запад в более южных широтах также потерпела неудачу, и де-Сото решил, наконец, повернуть на юг, к морю. Посланный им в разведку капитан вернулся и доложил, что он не смог найти ни дороги, ни тропинки через громадные болота, тянущиеся от Большой реки (то есть Миссисипи), после чего де-Сото «заболел и умер». Командование экспедицией перешло в руки Луиса де-Москосо, который, в надежде достигнуть Мексики, приказал экспедиции выступить в поход на запад. Переходя от одного племени индейцев к другому и «каждый раз попадая во все более скудные области», Москосо «решил, наконец, вернуться в ту местность, где умер де-Сото, так как там можно было построить суда и уйти на них из этой страны». Так, в конце концов, испанцы и сделали: вышли к устью реки и следовали далее, все время держась побережья, пока «не достигли реки Пануко, где их дружественно встретили христиане».
Так кончилось великолепное, хотя и неудачное путешествие де-Сото. Если посещенные им места, хотя бы в основном, правильно опознаны учеными, то он почти дошел до страны Кивира, откуда отряд Коронадо повернул обратно на родину. Подобно Коронадо, он не сумел достичь главной цели своего путешествия, но поход его намного расширил объем географических знаний того времени. Английский перевод одного из описаний этого путешествия был опубликован Ричардом Хаклюйтом в 1607 г.
Позже, в XVI в., несмотря на катастрофический конец более ранних предприятий этого рода, испанцы сделали не одну попытку колонизовать и исследовать Флориду. В 1558 г. была организована и послана экспедиция для изучения возможностей заселения побережья. Был создан поселок, но он быстро развалился. Флорида привлекла и французов, которые обосновались в ней в 1560 г. Заняв хорошую стратегическую позицию, чрезвычайно удобно расположенную для нападения на испанские колонии и на груженные сокровищами суда, французы быстро сделались бельмом на глазу у испанцев. Когда терпение испанцев истощилось, они выслали в 1565 г. сильную экспедицию, командующий которой, Мендес, расправился с французами и произвел исследование как части побережья Флориды, так и местности дальше к северу. Он основал также город Сан-Аугустино, где, несмотря на лишения и на дурное управление, испанцам удалось продержаться до конца века. Пока испанские экспедиции под командованием де-Сото и Коронадо открывали новые, хотя и малообещающие северные земли, их соотечественники на юге обнаружили громадные богатства государства инков. Первые попытки проникновения в Центральную Америку были безуспешными, но в 1513 г. Васко Нуньес де-Бальбоа пересек Панамский перешеек и из залива Сан-Мигель своими глазами узрел Тихий океан. Влекомые легендами о золоте, одна экспедиция за другой шли обследовать и обыскивать ту узкую полоску земли, что соединяет Мексику с Южной Америкой. Им пришлось бороться с большими трудностями, которые сам Бальбоа следующим образом описывал в своем письме испанскому королю:
«А страна здесь такая, что если тот, кому доверено управление, заснет, то по своему желанию ему не проснуться, ибо правитель здесь должен всегда бодрствовать. Страна трудно проходима из-за многих рек, болот и гор, и многие наши люди мрут здесь из-за тяжелого труда и лишений, и каждый день мы тысячу раз глядим в глаза смерти».
Когда в 1514 г. присланный из Испании новый губернатор Педрариас Авила прибыл в Центральную Америку, он обнаружил, что испанцы обосновались в Дарьене, куда авантюристы из окрестных районов сносили все золото, что могли захватить, и в погоне за золотом разоряли и опустошали страну. Из Дарьена испанцы произвели исследование ближайших из лежащих западнее стран. Один из испанцев — Гаспар де-Моралес — достиг Жемчужных островов (островов Перлас), другой проследовал по северному побережью почти до современного Пуэрто-Белы. Бальбоа перенес через перешеек суда из Аклы и плавал на них по заливу Сан-Мигель. Позднее он был изобличен в заговоре против Педрариаса Авилы и казнен, губернатор же сам проделал путешествие до Панамы, где в 1519 г. и основал город Панаму.
Местность к юго-западу от Панамы была исследована испанцами, которых возглавлял Гонсало де-Бадахос-и-Эпиноса, еще за несколько лет до основания нового порта, превратившегося теперь в исходную базу для дальнейших операций. Уже в 1518 г. одна из такого рода экспедиций обследовала на судах побережье на 100 лиг от Панамы до Кабо-Бланко, откуда вернулась сушей. Однако же одно из судов пошло дальше, «до залива, называемого ими Сан-Лукар… в начале земли Никарагуа». Еще три года спустя испанцы прошли по берегу за те пункты, «где теперь стоят Леон и Гранада», до залива Фонсека, а другой отдельный отряд вышел для «покорения и заселения Никарагуа». Из Никарагуа испанцы вошли в соприкосновение со своими соотечественниками, прибывшими сюда на юг из Мексики. Было послано множество и других экспедиций как из Панамы, так и из Гондураса, и постепенно в ходе завоевания Центральной Америки выяснились основные черты ее географии.
Тем временем испанцы в Мексике продолжали работу по исследованию побережья за пределами, достигнутыми посланными из Панамы партиями. Первая экспедиция была послана в 1527 г., а в 1530 г. уже были заняты Теуантепек, Акапулько и Сакатула. В 1532 г. исследовательские партии продвинулись дальше на север, но что именно они сделали, осталось неизвестным; в следующем году они достигли Нижней Калифорнии. Вначале ее приняли за остров, но в 1539 г. это предположение было опровергнуто Франсиско де-Ульоа, проникшим до верхней части залива. Позже Ульоа проследовал вдоль побережья полуострова, обогнул мыс Сан-Лукас и открыл часть западного побережья на некотором расстоянии за островом Седрос. В следующем году и Аларкон достиг устья реки Колорадо и поднялся на несколько миль вверх по ней. Наконец в 1543 г. экспедиции под начальством Хуана Родригеса Кабрильо удалось продолжить исследование западного побережья, возможно, до мыса Мендосино или даже дальше, примерно до 44° с.ш.
